Antecedentes

IC50: rango nanomolar bajo para la inhibición de todos los miembros de la familia TRK

LOXO-101 es un inhibidor de las quinasas del receptor de tropomiosina (TRK).

La familia TRK de receptores de neurotrofina y sus ligandos de neurotrofina regulan el crecimiento, la diferenciación y la supervivencia de las neuronas.

In vitro: en un estudio anterior, se evaluó la inhibición de la enzima quinasa fuera del objetivo de LOXO-101 frente a un panel de quinasas no TRK a una concentración de 1000 nM y concentraciones de ATP alrededor de la Km. Los resultados mostraron que LOXO-101 tenía una inhibición superior al 50% para solo una quinasa no TRK, que era TNK2 con IC50 de 576 nM. Además, no hubo inhibición de hERG relevante ni observación prolongada de QT [1].

In vivo: un estudio en animales encontró que LOXO-101 era capaz de inhibir el crecimiento tumoral in vivo. Los ratones atímicos desnudos inyectados con células KM12 se trataron por vía oral con LOXO-101 diariamente durante 2 semanas, y se observó una inhibición tumoral dependiente de la dosis, lo que indica la capacidad de LOXO-101 para inhibir el crecimiento tumoral in vivo [1].

Ensayo clínico: en 2014 se llevó a cabo un estudio multicéntrico de fase I de aumento de dosis en pacientes con tumores sólidos avanzados (ClinicalTrials.gov n. ° NCT02122913) para evaluar la seguridad y la farmacocinética de LOXO-101. Los pacientes reciben una dosis una o dos veces al día durante 28 días de dosis continua en cohortes en aumento. Los datos preliminares de seguridad y de farmacocinética indican que los niveles plasmáticos libres de LOXO-101 se encuentran en concentraciones biológicamente relevantes para inhibir los oncogenes TRK. En este estudio, el primer y único paciente mostró fusión de TRK y la rápida regresión clínica del tumor observada con el tratamiento de LOXO-101 [1].

Referencia:
[1] Doebele RC y col. Una fusión de NTRK oncogénica en un paciente con sarcoma de tejidos blandos con respuesta al inhibidor de quinasa relacionado con tropomiosina LOXO-101. Cancer Discov. De octubre de 2015; 5 (10): 1049-57.

Descripción

El larotrectinib (LOXO-101) es un inhibidor selectivo oral competitivo con ATP de los receptores de la familia de las quinasas relacionadas con la tropomiosina (TRK), con concentraciones inhibidoras nanomolares bajas del 50% contra las tres isoformas (TRKA, B y C).

Ensayo clínico

Estructura química