Descripción

Lenalidomida (CC-5013) es un derivado de la talidomida y un inmunomodulador activo por vía oral. Lenalidomida (CC-5013) es un ligando de la ubiquitina E3 ligasa cereblon (CRBN) y provoca la ubiquitinación selectiva y la degradación de dos factores de transcripción linfoide, IKZF1 e IKZF3, por la ubiquitina ligasa CRBN-CRL4. Lenalidomida (CC-5013) inhibe específicamente el crecimiento de linfomas de células B maduras, incluido el mieloma múltiple, e induce la liberación de IL-2 de las células T.

Fondo

Lenalidomida (también conocida como CC-5013), un derivado oral de la talidomida, es un agente antineoplásico que exhibe actividad antitumoral a través de una variedad de mecanismos, incluida la activación del sistema inmunológico, la inhibición de la angiogénesis y los efectos antineoplásicos directos. Se ha estudiado ampliamente para el tratamiento del mieloma múltiple y el síndrome mielodisplásico, así como para los trastornos linfoproliferativos, incluida la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma no Hodgkin. Según estudios recientes, la lnalidomida promueve y restaura la función del sistema inmunológico en pacientes con LLC al inducir una sobreexpresión de moléculas coestimuladoras en los linfocitos leucémicos para restaurar la inmunidad humoral y la producción de inmunoglobulinas, así como mejorar la capacidad de las células T y las células leucémicas para formar sinapsis con T. linfocitos.

Referencia

Ana Pilar González-Rodríguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Mónica Villa-Álvarez, Esther González-García y Segundo González. Lenalidomida y leucemia linfocítica crónica. Investigación BioMed Internacional 2013.

In Vitro

La lenalidomida es potente para estimular la proliferación de células T y el IFN-γ y producción de IL-2. Se ha demostrado que lenalidomida inhibe la producción de citocinas proinflamatorias TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 y eleva la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10 a partir de PBMC humanas. Lenalidomida regula negativamente la producción de IL-6 directamente y también inhibiendo la interacción de las células de mieloma múltiple (MM) y las células del estroma de la médula ósea (BMSC), lo que aumenta la apoptosis de las células de mieloma [2]. Se observa interacción dosis-dependiente con el complejo CRBN-DDB1 con talidomida, lenalidomida y pomalidomida, con valores de CI50 de ~30.μ~3μM y ~3μM, respectivamente, estas células con expresión reducida de CRBN (U266-CRBN60 y U266-CRBN75) responden menos que las células parentales a los efectos antiproliferativos Lenalidomida en un rango de dosis-respuesta de 0,01 a 10μM[3]. Lenalidomida, un análogo de la talidomida, funciona como un pegamento molecular entre el cereblón de ubiquitina ligasa E3 humano y CKI.α Se ha demostrado que induce la ubiquitinación y degradación de esta quinasa, presumiblemente matando las células leucémicas mediante la activación de p53.

La toxicidad de la lenalidomida se dosis hasta 15, 22,5 y 45 mg/kg por vía de administración IV, IP y PO. Limitadas por la solubilidad en nuestro vehículo de dosificación de PBS, estas dosis máximas alcanzables de lenalidomida son bien toleradas con la excepción de la muerte de un ratón (de cuatro dosis totales) con la dosis IV de 15 mg/kg. En particular, no se observan otras toxicidades en el estudio con dosis IV de 15 mg/kg (n=3) o 10 mg/kg (n=45) o en cualquier otro nivel de dosis por vía IV, IP y PO.

Almacenamiento

estructura química

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