Antecedentes

Ezetimibe es un inhibidor potente y novedoso de la absorción de colesterol [1].

El colesterol es una molécula lipídica y se requiere para construir y mantener la integridad estructural y la fluidez de las membranas.Además, sirve como precursor de la vitamina D, ácidos biliares y hormonas esteroides.

En células Caco-2 diferenciadas incubadas con un carotenoide (1 μM), ezetimiba (10 mg/l) inhibió el transporte de carotenoide con una inhibición del 50 % para el ɑ-caroteno y el β-caroteno.Además, inhibió el transporte de β-criptoxantina, licopeno y luteína:zeaxantina (1:1).Al mismo tiempo, ezetimiba inhibió el transporte de colesterol en un 31%.Ezetimibe disminuyó la expresión de los receptores de superficie SR-BI, transportador de cassette de unión a ATP, subfamilia A (ABCA1), proteína Niemann-Pick tipo C1 Like 1 (NPC1L1) y receptor de ácido retinoide (RAR)γ, proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles SREBP -1 y SREBP-2, y el receptor X hepático (LXR) β [3].

En ratones knockout para apolipoproteína E (apoE-/-), ezetimiba (3 mg/kg) inhibió la absorción de colesterol en un 90 %.Ezetimibe redujo el colesterol plasmático, aumentó los niveles de HDL e inhibe la progresión de la aterosclerosis [1].En ensayos de fase III en humanos, Ezetimibe (10 mg) redujo significativamente los niveles de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos y aumentó el nivel de colesterol HDL [2].

Referencias:
[1].Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al.Ezetimibe, un potente inhibidor de la absorción de colesterol, inhibe el desarrollo de aterosclerosis en ratones knockout para ApoE.Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2].Clader JW.El descubrimiento de la ezetimiba: una mirada desde fuera del receptor.J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3].Durante A, Dawson HD, Harrison EH.El transporte de carotenoides disminuye y la expresión de los transportadores de lípidos SR-BI, NPC1L1 y ABCA1 disminuye en las células Caco-2 tratadas con ezetimiba.J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Descripción

Ezetimibe (SCH 58235) es un potente inhibidor de la absorción de colesterol.Ezetimibe es un inhibidor de Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) y es un potente activador de Nrf2.

in vitro

Ezetimibe (Eze) actúa como un potente activador de Nrf2 sin causar citotoxicidad.Ezetimibe mejora la transactivación de Nrf2, según lo revelado por un ensayo de indicador de luciferasa.Ezetimibe también aumenta los genes diana de Nrf2, incluidos GSTA1, hemo oxigenasa-1 (HO-1) y Nqo-1 en células Hepa1c1c7 y MEF.Ezetimibe aumenta los genes diana de Nrf2 en las células MEF Nrf2+/+, mientras que esta inducción está totalmente bloqueada en las células MEF Nrf2-/-.En conjunto, Ezetimibe actúa como un nuevo inductor de Nrf2 de manera independiente de ROS[1].Los hepatocitos huh7 humanos se tratan previamente con ezetimiba (10μM, 1 h) e incubadas con ácido palmítico (PA, 0,5 mM, 24 h) para inducir esteatosis hepática.El tratamiento con ezetimiba atenúa significativamente los niveles de triglicéridos (TG) aumentados por PA, lo que es consistente con nuestro estudio en animales.El tratamiento con PA dio como resultado una disminución de aproximadamente un 20 % en la expresión de ARNm de ATG5, ATG6 y ATG7, que había aumentado con el tratamiento con ezetimiba.Además, el tratamiento con ezetimiba aumentó significativamente la reducción inducida por PA en la abundancia de proteína LC3[2].

MCE no ha confirmado de forma independiente la precisión de estos métodos.Son solo para referencia.

La administración de ezetimiba (Eze) reduce el peso del hígado de ratones alimentados con una dieta deficiente en metionina y colina (MCD).Esto es consistente con los efectos beneficiosos de ezetimiba sobre la esteatosis hepática.La histología del hígado muestra gotitas de grasa macrovesicular múltiples pronunciadas en ratones con la dieta MCD, pero el tratamiento con ezetimiba reduce notablemente el número y el tamaño de esas gotitas.Además, la fibrosis hepática en ratones alimentados con la dieta MCD se atenúa significativamente con ezetimiba[1].Los niveles de lípidos en la sangre y el hígado, incluidos los TG, los ácidos grasos libres (FFA) y el colesterol total (TC), disminuyen significativamente en las ratas OLETF tratadas con ezetimiba.Además, las ratas OLETF muestran niveles séricos más altos de glucosa, insulina, HOMA-IR, TG, FFA y TC que los animales LETF, que se reducen significativamente con ezetimiba.Además, el análisis histológico indicó que las ratas de control OLETF mostraron gotitas de lípidos más grandes en los hepatocitos que los controles LETO de la misma edad, que se atenúan con la administración de ezetimiba[2].

Almacenamiento

Estructura química