Fondo

Ezetimiba es un inhibidor potente y novedoso de la absorción de colesterol [1].

El colesterol es una molécula lipídica y es necesaria para construir y mantener la integridad estructural y la fluidez de las membranas. Además, sirve como precursor de la vitamina D, los ácidos biliares y las hormonas esteroides.

En células Caco-2 diferenciadas incubadas con un carotenoide (1 μM), ezetimiba (10 mg/L) inhibió el transporte de carotenoides con una inhibición del 50% para ɑ-caroteno y β-caroteno. Además, inhibió el transporte de β-criptoxantina, licopeno y luteína:zeaxantina (1:1). Al mismo tiempo, ezetimiba inhibió el transporte de colesterol en un 31%. Ezetimiba disminuyó la expresión de los receptores de superficie SR-BI, transportador de casete de unión a ATP, subfamilia A (ABCA1), proteína Niemann-Pick tipo C1 Like 1 (NPC1L1) y receptor de ácido retinoide (RAR)γ, proteínas de unión a elementos reguladores de esteroles SREBP -1 y SREBP-2, y el receptor X del hígado (LXR)β [3].

En ratones knockout para apolipoproteína E (apoE-/-), ezetimiba (3 mg/kg) inhibió la absorción de colesterol en un 90%. Ezetimiba redujo el colesterol plasmático, aumentó los niveles de HDL e inhibe la progresión de la aterosclerosis [1]. En ensayos de fase III en humanos, ezetimiba (10 mg) redujo significativamente los niveles de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos y aumentó el nivel de colesterol HDL [2].

Referencias:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, et al. Ezetimiba, un potente inhibidor de la absorción de colesterol, inhibe el desarrollo de aterosclerosis en ratones knockout para ApoE. Trombo arterioscler Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. El descubrimiento de ezetimiba: una visión desde fuera del receptor. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Durante A, Dawson HD, Harrison EH. El transporte de carotenoides disminuye y la expresión de los transportadores de lípidos SR-BI, NPC1L1 y ABCA1 está regulada negativamente en las células Caco-2 tratadas con ezetimiba. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Descripción

Ezetimiba (SCH 58235) es un potente inhibidor de la absorción de colesterol. Ezetimiba es un inhibidor tipo Niemann-Pick C1-like1 (NPC1L1) y es un potente activador de Nrf2.

In Vitro

Ezetimiba (Eze) actúa como un potente activador de Nrf2 sin causar citotoxicidad. Ezetimiba mejora la transactivación de Nrf2, como lo revela un ensayo indicador de luciferasa. Ezetimiba también regula positivamente los genes diana Nrf2, incluidos GSTA1, hemo oxigenasa-1 (HO-1) y Nqo-1 en células Hepa1c1c7 y MEF. Ezetimiba regula positivamente los genes diana Nrf2 en las células Nrf2+/+ MEF, mientras que esta inducción está totalmente bloqueada en las células Nrf2-/- MEF. En conjunto, ezetimiba actúa como un nuevo inductor de Nrf2 de manera independiente de ROS[1]. Los hepatocitos huh7 humanos se tratan previamente con ezetimiba (10μM, 1 h) y se incubaron con ácido palmítico (PA, 0,5 mM, 24 h) para inducir la esteatosis hepática. El tratamiento con ezetimiba atenúa significativamente los niveles de triglicéridos (TG) elevados por PA, lo que concuerda con nuestro estudio en animales. El tratamiento con PA resultó en una disminución de aproximadamente el 20 % en la expresión del ARNm de ATG5, ATG6 y ATG7, que había aumentado con el tratamiento con ezetimiba. Además, el tratamiento con ezetimiba aumentó significativamente la reducción inducida por PA en la abundancia de proteína LC3 [2].

MCE no ha confirmado de forma independiente la exactitud de estos métodos. Son sólo para referencia.

La administración de ezetimiba (Eze) reduce el peso del hígado de ratones alimentados con una dieta deficiente en metionina y colina (MCD). Esto es consistente con los efectos beneficiosos de ezetimiba sobre la esteatosis hepática. La histología hepática muestra múltiples gotas de grasa macrovesicular pronunciadas en ratones con la dieta MCD, pero el tratamiento con ezetimiba disminuye notablemente el número y el tamaño de esas gotas. Además, la fibrosis hepática en ratones alimentados con la dieta MCD se atenúa significativamente con ezetimiba [1]. Los niveles de lípidos en sangre y hígado, incluidos TG, ácidos grasos libres (AGL) y colesterol total (CT), disminuyen significativamente en ratas OLETF tratadas con ezetimiba. Además, las ratas OLETF muestran niveles séricos más altos de glucosa, insulina, HOMA-IR, TG, FFA y TC que los animales LETF, que se reducen significativamente con ezetimiba. Además, el análisis histológico indicó que las ratas de control OLETF mostraron gotas de lípidos más grandes en los hepatocitos que los controles LETO de la misma edad, que se atenúan con la administración de ezetimiba [2].

Almacenamiento

estructura química