la drogatalidomidaFue retirado del mercado en la década de 1960 porque causaba defectos devastadores en los recién nacidos, pero al mismo tiempo se usaba ampliamente para tratar la esclerosis múltiple y otros cánceres de la sangre y puede, junto con sus parientes químicos, promover la destrucción celular de dos proteínas específicas que son miembros de una familia de proteínas convencionales “libres de fármacos” (factores de transcripción) que tienen un patrón molecular específico, el motivo del dedo de zinc C2H2.

En un estudio reciente publicado en la revista internacional Science, científicos del MIT Boulder Institute y otras instituciones descubrieron que la talidomida y medicamentos relacionados pueden proporcionar un punto de partida para que los investigadores desarrollen un nuevo tipo de compuesto anticancerígeno que se espera que apunte a aproximadamente 800 Factores de transcripción que comparten el mismo motivo. Los factores de transcripción se unen al ADN y coordinan la expresión de múltiples genes, que a menudo son específicos de tipos de células o tejidos particulares; Estas proteínas se asocian con muchos cánceres cuando salen mal, pero los investigadores han descubierto que puede ser difícil seleccionarlas para el desarrollo de fármacos porque los factores de transcripción a menudo pasan por alto los sitios donde las moléculas de los fármacos entran en contacto directo con ellas.

La talidomida y sus parientes químicos pomalidomida y lenalidomida pueden atacar indirectamente a sus objetivos al incorporar una proteína llamada cereblon, dos factores de transcripción que poseen C2H2 ZF: IKZF1 e IKZF3. Cereblon es una molécula específica llamada ubiquitina ligasa E3 y puede marcar proteínas específicas para su degradación por el sistema circulatorio celular. En ausencia de talidomida y sus parientes, cereblon ignora IKZF1 e IKZF3; en su presencia, promueve el reconocimiento de estos factores de transcripción y su etiquetado para su procesamiento.

Un nuevo papel paraesteantiguodroga

El genoma humano es capaz de codificar aproximadamente 800 factores de transcripción, como IKZF1 e IKZF3, que son capaces de tolerar determinadas mutaciones en el motivo C2H2 ZF; Identificar factores específicos que puedan ayudar en el desarrollo de fármacos puede ayudar a los investigadores a descubrir si otros factores de transcripción similares son susceptibles a fármacos similares a la talidomida. Si estuviera presente algún fármaco similar a la talidomida, los investigadores podrían determinar las propiedades precisas de C2H2 ZF observadas por la proteína cereblon, que luego analizó la capacidad detalidomida, pomalidomida y lenalidomida para inducir la degradación de 6.572 variantes específicas del motivo C2H2 ZF en modelos celulares. Finalmente, los investigadores identificaron seis proteínas que contienen C2H2 ZF que se volverían sensibles a estos fármacos, cuatro de las cuales no se consideraban previamente objetivos de la talidomida y sus parientes.

Luego, los investigadores realizaron una caracterización funcional y estructural de IKZF1 e IKZF3 para comprender mejor los mecanismos de interacción entre los factores de transcripción, cereblon y su talidomida. Además, también ejecutaron 4.661 modelos informáticos mutacionales para ver si se podía predecir que otros factores de transcripción se acoplarían al cereblon en presencia del fármaco. Los investigadores indicaron que los fármacos similares a la talidomida adecuadamente modificados deberían inducir al cereblon a etiquetar isoformas específicas del factor de transcripción C2H2 ZF para reutilizarlo.